Федор Михайлович был коллекционером-универсалом, а началось с того, что в 1870 году он на знаменитом Сухаревском рынке купил несколько картин западноевропейских художников. Картины оказались жалкой подделкой. Это происшествие заставило Плюшкина серьезно заняться самообразованием. Спустя короткое время он с легкостью дотошного антиквара мог отличить фальшивку от подлинника не только в живописи , но и в других видах коллекционирования. Хотя хозяин музея не имел каталогов и описей своей коллекции, но прекрасно ориентировался среди картин, гравюр, древнего оружия и старинных рукописей. Хорошо помнил и знал историю каждой приобретенной им вещи. В музее имелись отделы: художественный, военный, этнографии… и даже — курьезов. Самым интересным и обширным был нумизматический отдел — сто тысяч монет и медалей разных стран мира и эпох числилось в нем. Такой коллекции в то время не имел даже Эрмитаж. Большой интерес представляла библиотека — исключительное по богатству собрание старопечатных книг, древних актов, автографов великих людей. Среди автографов — письма Петра Великого, Пушкина, Суворова, Гоголя и т.д.
Некоторые вещи Плюшкин покупал сам, но многое ему присылали московские и другие антиквары. Книги и рукописи поступали от знакомых букинистов. Федора Михайловича интересовало все — от старинной обуви до картин известных мастеров. В художественном отделе хранилось около тысячи полотен. Здесь м ожно было видеть акварели Карла Брюллова, редкие гравюры — их насчитывалось более двух тысяч. Здесь ж е находилась посмертная маска А.С. Пушкина и личные вещи поэта; а также серебряная кружка Петра I, табакерка Суворова, боевое знамя Наполеона… В собрании Плюшкина были представлены коллекции старинных часов, русской одежды, фарфора и т.д.
